Véritable château d’eau naturel, en raison de sa géologie calcaire et de précipitations abondantes, le massif de Chartreuse est drainé par de nombreux cours d’eau qui ont permis le développement, au cours des siècles, de multiples activités artisanales, puis industrielles. Alors que lavoirs et moulins à farine sont aménagés aux abords des rivières, des ponts sont construits pour les franchir, à l’image du « pont romain » de l’Échaillon, sur le Guiers Vif, ou de ceux édifiés sur le Guiers Mort lors de la construction de la route de Saint-Laurent-du-Pont à Saint-Pierre-de-Chartreuse desservant le monastère de la Grande-Chartreuse. L’énergie hydraulique, la seule énergie disponible jusqu’à la fin du XIXe, est exploitée dès le Moyen Âge, notamment pour l’activité métallurgique. Des martinets (ateliers de forge) et des hauts-fourneaux sont bâtis au bord des rivières, certains exploités très tôt par les chartreux. Le site de Fourvoirie, abandonné au début du XXe siècle, est un site métallurgique majeur du massif. Au XIXe siècle, de nouvelles industries utilisant l’énergie hydraulique se développent et de nombreuses usines sont implantées le long du Guiers : papeterie, métallurgie, hydroélectricité... Les vertus naturelles de l’eau seront également valorisées et exploitées à la fin du XIXe siècle grâce au thermalisme, développé notamment à La Bauche.

Châteaux, bornes frontières et postes de douane témoignent, tout au long de l’actuelle limite entre les départements de l’Isère et de la Savoie, des conflits territoriaux entre la Savoie et le Dauphiné, depuis le XIIe siècle jusqu’au XIXe siècle. Après le « transport » du Dauphiné au sein du royaume de France, le 16 juillet 1349, le traité de Paris fixe en l’an 1355 la frontière entre les deux États, sur le cours du Guiers, sans toutefois préciser laquelle des deux branches, Guiers Vif ou Guiers Mort, est concernée. Il faudra attendre 1760 et le traité de Turin pour que cette frontière soit déterminée plus précisément sur le Guiers Vif. À l’image du village de Saint-Pierre d’Entremont, toujours constitué de deux communes séparées par le Guiers Vif, l’une côté Savoie, l’autre côté Isère, les villages situés entre les deux Guiers jouèrent jusqu’à la fin du XVIIIe siècle de ce flou artistique. Le trafic du sel, du tabac et des tissus coloniaux culmineront après l’occupation espagnole de la Savoie (1742-1749), qui avait laissé le pays exsangue. La contrebande, symbolisée par les spectaculaires campagnes de Mandrin (1754-1755), ne cessera définitivement qu’avec le rattachement de la Savoie à la France, en 1860.